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    中科院馬大為院士:Me-better是中國制藥行業的致勝關鍵

    馬大為院士的小分子藥物知識科普

    圖|馬大為院士

    今天給大家介紹一下小分子藥物,我是學化學出身,肆虐全世界的新冠病毒改變了人們的生活。在抗疫過程中,我們不單學習了很多病毒知識,也介入了很多藥物和疫苗的內容。新冠藥物研發也開展了很多,比如雙黃連口服液、甘草酸、連花清瘟等,以及人們寄以厚望的瑞德西韋和氯喹等。

    新 冠 病 毒 和 “ 新 冠 治 療 藥 物 ”
    圖 | 新冠病毒和 “新冠治療藥物”

    從做藥標準來講,這些藥物可能對新冠有點輔助作用,但絕對不是治療新冠的藥物。盡管有關方面介入很多,但按照正常標準來講,截止目前我們還未能拿到合適的藥。其實最關鍵的是,一個藥最后出來時是否有效。

    這就需要通過嚴格的臨床雙盲實驗來驗證。到現在為止,很多藥物的雙盲實驗實際上都是無效、或者效果很差。而該實驗是檢驗藥物有效性的金標準,臨床實驗可分一期、二期、三期。因此,快速找到藥是不可能的。

    圖 | 臨床雙盲實驗是檢驗藥物有效性的金標準

    一般來說,一期藥物的安全性大概得有上百人試用,此外還得查看對人體是否有副作用。瑞德西韋和氯喹已經是藥物,但想判斷有效性不是做幾個實驗就可以,一般實驗需要 100-500 人,三期實驗則需要更大的量,最終通過幾年驗證后才可以確定藥物。

    從這樣的標準來講,大家聽說的很多藥實際上都不是治療新冠的藥物。藥物本質就是化學物質,而化學可幫助我們解決很多問題。以小分子酯酸醇為例,它是各種化學藥混在一起的混合物,大分子生物治療的分子實際上也是化合物,只不過是分子量比較大的化合物而已。

    藥物本身只要安全、有效、可控、可及就可以,可及是來源比較方便。以疫苗為例,要解決的問題之一是研發出來后,是否有足夠的量讓大家用。在上個世紀 90 年代以前,創新藥物的研發模式和老祖宗的做法沒有太大區別,都是 “神農嘗百草”,即自己試試有沒有效果。

    現在大家也是從天然來源和其他來源找一些分子,通過動物實驗或細胞實驗,先在其他動物身上看看有沒有效應,最后再進入臨床階段。而自然來源的化學物是制藥的主要驅動力,這里可以給大家介紹幾個例子。

    青霉素是偶然發現的可以抑制細菌的化合物,也是拯救了很多生命的化合物,現代抗生素工業正是青霉素引發的。過去幾十年,通過化學合成和半合成,人們發明了大概 20 多個不同的抗生素,這些抗生素的結構和青霉素長得很像,它們可以改變青霉素的毒副作用和抗藥性、不易被吸收等。

    其他 70% 以上的抗生素都是天然產物和青霉素衍生物,包括四環素、紅霉素、萬古霉素等基本上都是天然來源的產物。另一個跟大家的健康很有關系,即降脂類藥物。比如立普妥,是全球第一大暢銷藥,也是制藥史上首個百億美元品種。

    抗腫瘤藥物跟天然產物有著更久遠的關系。一般來講,細胞毒性的化合物被用來做抗腫瘤藥物,鬼臼毒素、喜樹堿、環磷酰胺、長春堿等都是早期研發的藥物。明星分子紫杉醇,一開始人們發現它有很強的細胞毒性,后來發現它有一個比較新穎的作用機制,最后發展成比較廣譜的抗腫瘤藥物。但這個藥也并非十全十美,大家可能聽說過多西紫杉醇這個藥物,它的生物利用度比紫杉醇還好,銷售量比紫杉醇還多。免疫抑制藥如環孢菌素、雷帕霉素等,也是天然分出來的,后來發展成了藥物。

    冬蟲夏草類藥物的化合物含量很少,而化合物有免疫抑制的效應,后來諾華把它發展成藥物,并用于器官移植和自身免疫疾病的治療,以上是最新免疫抑制藥的案例。

    自上世紀 90 年代之后,生物技術發展給新藥發現帶來翻天覆地的革命?,F在靶向藥物的概念已經成形,過去用動物或人直接篩的藥,現在變成一開始用蛋白質篩藥。在此過程中發現,人類基因組測序也與此密切相關。

    這是當代藥物研究的流程,一般是先鑒定一個有可能對病例產生關系的蛋白質,然后把它純化出來,接著用蛋白質篩小分子,生成先導化合物以后,再把它進一步優化,優化以后在動物身上驗證是否有好的活性,然后進行檢驗毒性。假如一切沒有問題,就會進入臨床,最后變成藥物。

    現代藥物研發很有名的案例,就是格列衛治療白血病,電影《我不是藥神》里面就講到了這款藥。這款藥實際上很成功,從蛋白質找到發病機理,然后找小分子藥,最后發展成可有效治療某一類白血病的藥物,這是靶向藥物里很成功的工作,格列衛就是第一個通過激酶抑制劑成立的抗腫瘤藥。

    目前,FDA 在 2020 年已經批準 50 多個小分子激酶抑制劑上市,大部分用于腫瘤治療,這應該是靶向藥物的主力軍。很多公司開發的大都是不同激酶的抑制劑,做的可能都是同樣的靶點。

    關于制藥,以索非布韋價值鏈為例,這個藥是現代藥物歷史上很重要的里程碑藥物,是人類第一次把病毒感染病完全治愈的藥物。這個藥物出現后,背后的制藥公司也從中型公司變成大型制藥公司。這款藥物現在在美國賣到一千美元一片。關于這個藥物我可以給大家講個故事。

    這款藥物誕生后,原中國科學院上海藥物研究所所長陳凱先院士在北京開會,他聽到后的第一個反應是,這個藥掉到地上肯定撿回來吃,因為它的成分肯定很貴。但其實它的主要成分就是每片含了 400 毫克的索非布韋。但實際上藥物原料的市場價就是 3800 塊錢,江蘇蘇州附近也有工廠在生產。

    把工業化生產做到極致,藥物價格就可以降得非常低,但是藥企賣的那么貴,中間的利潤非常大,所以也就不難理解為何老百姓這么憤怒,而《我不是藥神》講述的正是這樣的故事。

    第一片藥價值十億美元這是真的,真正世界級重磅藥物,就是用錢砸出來的,真正要把一個化合物變成藥物,要等它的活性、選擇性、物質性質、代謝分布、毒性做完以后才能進入臨床,而臨床更是一個漫長過程,這也是為何花費十年、并耗費 10 億美元的原因。

    舉一個極端例子,2009 年,全球制藥公司投入 1000 億美元左右,那一年 FDA 只批準了 25 個新藥。這意味著每個藥要賣到 40 億美元才能把成本收回來,實際上很多藥賣不到 40 億美元。所以那一年大家都覺得整個行業存在很大問題。

    制藥是高度集成的,從科技上其難度不亞于芯片和航天,而且分散在不同地方看到的情況也不一樣,這需要幾百個不同學科的科學家參與。在此情況下,要真正從頭到尾研發藥,顯然需要很強的團隊精神,因此要用公司化的模式來推動,即真正要做藥還是得公司來。

    在我國,專利藥一般都有專利壁壘,所以可以賣很高的價格。但在幾年前,大部分仿制藥賣得價格也很高,甚至和專利藥差不多,利潤大概是制造成本的二三十倍甚至更多。

    為什么會這樣呢?因為推廣費用遠大于研發費用,這從很多制藥公司和上市公司的報表就可以看出,非專利藥都可以掙錢,那么干嘛花錢做專利藥呢?再就是盈利不足的藥企,也沒有高額利潤去做創新。

    但這五年來,已經發生變化。近年來,有 300 億元風險投資投向生物醫藥。大量在一流制藥公司工作多年的人才都已經回國,在蘇州就有很多這樣的人才,他們原來在國外做到很高級的職位,回國后開始創業。

    在流程上,很多公司在各個環節上都可以提供國際標準測試服務。以上海張江為例,只要一個科學家帶一個秘書就可以做藥,因為只要有想法就可以讓人幫你合成化合物,然后讓別人測試活性,讓別人做動物實驗、臨床試驗,然后幫你推到臨床。

    可以說,現在的創新環境非常好,其中也有國家政策的影響,審評速度也已經加快,過去審批可能得幾年,現在幾個月就可以。這樣一來,制藥企業更有研發動力,在過去非專利藥賣著專利藥的價格。相關政策實施以后,效果立馬立竿見影,這樣藥的價格降到原來十分之一甚至二十分之一。

    制藥公司原來的非正常利潤少了很多,但是專利藥還是可以賣高價,因為國家鼓勵創新。因此,新藥創新是未來藥企的生存之道,大小藥企做新藥的勁頭都很足。

    講到醫藥,可以給大家介紹兩種:有機小分子藥和生物大分子藥。以后幾十年里,假如沒有大的變化,小分子藥還是主力軍,當前批準的藥里面大部分也是小分子藥,抗體藥雖然增加得不錯,但接下來還是有瓶頸的。

    大家知道生命體是由大分子組成,小分子是微量的過程,小分子醫藥之所以發生作用,是因為你體內的某一個生物大分子在起作用,生物大分子的行業名字叫藥物靶點?,F在真正能夠確認藥物靶點的有 500 到 1000 個,盡管有成千上萬的蛋白質和大分子,但是很多未必可以成為藥靶,不成藥靶去做藥肯定是死路一條,所以大家都是很謹慎地按照藥靶做化合物。

    Me better:新 形 勢 下 的 新 要 求

    以 2011 年為例,臨床藥物靶點有 600 多個,其中一半是驗證過的,還有一半是新靶點。這么多制藥公司在開發化合物藥物,實際上大家都是同樣的目標。但是分子藥物不一樣,在制藥界有一個 Me-too 或者 Me-better 的問題。

    圖 | Me better:新形勢下的新要求

    當然我們國家也有雄心壯志來做 First in class,但這樣需要尋找新靶點和生物學機理創新,也需要生物學的驅動。下面這張表列出的很多藥物都是核苷類藥物,起碼有 50 多個的藥物效果都差不多。

    下面就是索菲布韋,從嚴格意義上講它也是 Me-too 或者 Me-better 的藥?,F在我們國家也有一個政策,就是在新形勢下一定要做創新藥,我們現在也允許國外的藥直接進來,這樣國內做的藥就要及時跟蹤趨勢。

    一個例子是國內明星藥企百濟神州發明了很重要的藥,這是美國 FDA 批準的、第一個正式在中國本土做出來的藥,一開始也花了很大力氣。在美國做臨床時,是跟另外一個藥做對比,最后的判定結果是優效性更好,這個藥現在每年銷售額差不多 80 億美元。

    所以說 Me-better 一定要去做,另外在研發模式上,要從源頭做創新,實際上藥物公司非常發達的美國也是這樣做的??偨Y一下,國外同行在過去發展了差不多 10 個新藥,他們一開始都是在自己實驗室做出來,創辦一個小公司后被大公司收購,最后變成重磅炸彈的藥。

    圖 | 研發模式:科研單位 + 公司

    新藥在過去五年間,有著翻天覆地的變化,快速模仿仍是國內制藥行業的主要發展模式,但是 Me-better 是致勝的關鍵,而國際合作可以帶來更大的市場。

    與我們一起

    我們始終堅持為全球制藥企業提供高技術、高標準、高質量的國際化規范服務。

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